针对纯度未满足新药研发需求水准的产品,公司开发了药物分子砌块和科学试剂产品纯化技术,主要纯化技术包括基于官能团极性重结晶纯化技术、多元组合柱层析纯化技术、多组分组合配方精密蒸馏纯化技术及官能团衍生法纯化技术。
基于官能团极性重结晶纯化技术
公司通过对化合物结构所包含的各种官能团极性的差异研究。逐渐建立起了一套以化合物结构所包含的各种官能团和化合物极性为参考的二元混和,三元混合重结晶溶剂的筛选体系,极大提高了重结晶操作的成功率。逆合成分析设计法是指利用实际有机化学反应来实现各种官能团的转换、新增或消除,或是实现化学键的形成或断裂的逆过程指导药物化合物的分析和药物分子砌块的设计。公司利用药物分子砌块逆合成分析设计法对新药活性化合物分子结构进行合理剖析,以偶联、缩合等经典的反应类型和最简化切断原则为指导,优先选择合成步骤少、反应收率高及原子经济性高的合成路线,快速高效构建新药相关的结构新颖、功能多样的药物分子砌块库。通过逆合成分析设计的药物分子砌块能够优化同类或相似的新药的药效、改进新药的药代动力学性能。
多元组合柱层析纯化技术
公司常用的柱层析填充材料为硅胶,选择不同型号的硅胶,使用两种或多种溶剂的不同浓度配比进行梯度洗脱,实现一些常规方法不容易纯化的产品的纯化。针对自身产品品种多,结构多样的特点,发行人通过对化合物的溶解性和极性的研究,逐渐建立起一套以化合物结构的溶解性和极性为参考的二元、三元、四元混合洗脱剂筛选体系,并结合不同型号的硅胶,达到纯化的目的。同时发行人对柱层析设备进行创新改造,大大提高了生产效率和安全性。
多组分组合配方精密蒸馏纯化技术
公司研发产品品类多,确立了一套基于α,β,γ位置取代基距离和官能团极性差异自主研发改性填料用于精密蒸馏,能够提升纯化效率。首先对其杂质进行分析分别确定轻关键组分和重关键组分,选择合适的填充料,继而根据精馏理论计算出合适回流比、理论板数的范围,再根据实际情况调整真空度,温度等关键数据,确定最终参数,将所需产物进行最大程度分离。产物回收率达到90%以上,纯度达到98%,大大增加了公司竞争力。
官能团衍生法纯化技术
公司利用自主研发的酯化试剂、酰化试剂、烷基化试剂、硅烷化试剂、硼烷化试剂、环化试剂和离子化试剂等特种试剂将难于分离的物质转化为化学结构相似但易于分离的物质,进行纯化和分离后再将衍生化物通过逆向合成技术转化成原来的物质。公司的官能团衍生法主要用于不稳定及手性药物分子砌块,公司主要使用BOC和FMOC作为官能团,BOC官能团为酸性保护基、FMOC为碱性保护基。